星空体育平台仿生电刺激旨在通过模拟人体的自然神经特征来实现个性化治疗和本体感受适应，而目前的仿生电刺激设备依赖于复杂的传感和计算模拟系统，因此往往受到模拟电信号保真度低的限制，以及由于软组织和刚性电极之间的机械不匹配导致界面信息交互失败。针对上述挑战，近期，南京理工大学冯章启与东南大学王婷团队协作开发了一种柔韧超薄的自可持续生物电子贴片。该贴片可以自粘附在器官的病变区域，并在原位产生与迷走神经包络同步的仿生电信号，实现强度、频率和波形与自体相适应的逼真仿生电刺激，以完全满足基于实时生理反馈信息对受控于迷走神经的软器官进行个性化调制促进再生。相关成果近期以题为“Self-Adhesive and Self-Sustainable Bioelectronic Patch for Physiological Feedback Electronic Modulation of Soft Organs”发表在期刊《 Advanced Materials》上。

　　该超薄的自可持续生物电子贴片（Bio-patch）可以以创可贴的形式自粘附在目标组织上，并形成一个保形且透气的机械/电气集成界面（图1）。通过灵敏地感知由迷走神经系统控制的节律性运动，其可以产生高保真的仿生电刺激（Bio-ES）信号，这些信号会根据身体的不同生理状态进行个性化和自主调整。作为体内有效性验证，将这种生物可吸收的Bio-patch应用于局部受损的肝脏和肾脏，实现了4周内的快速修复。这归因于Bio-patch通过招募免疫细胞介导抗感染来调节稳态微环境、代谢干预以及细胞因子表达，从而加速病理修复进程。

　　图1 基于生理反馈电刺激的生物贴片（Bio-patch）原位修复损伤器官的示意图。（a）原位粘附在受损器官上的Bio-patch是一种基于生物反馈的电刺激器，可以通过生理运动触发，产生适用于各种器官的自适应电子调制信号；（b）在将Bio-patch植入受损肝脏两周后拍摄的显微图像揭示了其无缝整合；（c）Bio-patch在损伤组织中的修复机制示意图。Bio-ES通过招募免疫细胞介导抗感染、代谢干预和细胞因子表达，调节稳态环境，从而加速组织修复。

　　通过精心设计具有孔径和润湿梯度双重驱动力的透气三层纤维网微结构（图2），Bio-patch可以轻松吸收受损组织界面的渗出液，然后稳定且舒适地粘附在具有复杂弯曲形貌的湿组织表面，甚至具有187%应变水平和9.73Mpa杨氏模量。这一功能的实现对于准确捕获生理信息并实时生成Bio-ES信号至关重要。大量离体实验结果表明，Bio-patch贴片可以在各种体内软组织上稳定粘附，形成与组织直接和紧密接触的保形界面，从而实现有效无阻碍的电子转移。

　　图2 生物贴片和组织之间的共形界面构建。（a）显微图像显示Bio-patch与弯曲组织表面完全共形接触。（b）示意图说明了界面水定向泵入Bio-patch的中间层，以促进与组织的直接接触。插图显示了自动芯吸过程在垂直方向上的简化机制。在内层到外层空隙梯度逐渐减小以及在不同层纤维膜亲水性梯度的驱动下，界面水被引导进入中间层。随后，这种定向水传导过程促进了底层纤维的持续膨胀以及与组织界面的拓扑纠缠过程。（c）通过扫描电子显微镜揭示的Bio-patch中每一层的表面形态。（d）每个功能层内材料单体的静电势和结合能，以及与水分子相互作用的共聚物链段。（e）Bio-patch吸收界面水后的横截面形貌，纤维之间形成明显的互锁结构。（f）贻贝远足粘附于粗糙表面上的照片。（g）Bio-patch类似于贻贝远足的拓扑粘附机制。当遇到pH大于pKa的溶液时，表面分子链段溶胀立即形成物理拓扑纠缠。（h）稳定附着在组织上的Bio-patch的显微图像。（i）Bio-patch与各种组织之间的粘附能测量。（j）Bio-patch在大鼠肾脏表面的粘附性能。（k）Bio-patch和各种组织的剪切强度。（l）Bio-patch在体外稳定粘附在湿猪肾脏上的照片，即时发生变形、弯曲或者水洗。

　　Bio-patch可以灵敏响应来自身体运动的信号反馈，并输出相应强度和频率的Bio-ES信号（图3）。通过Bio-patch从大鼠胸部皮肤、肝脏和肾脏检测到的Bio-ES信号，分别表现出与呼吸曲线和迷走神经放电信号相同的频率、持续时间和强度变化趋势，表明源自内脏器官的Bio-ES信号包含了自体神经信号内在的生物学自我调节特性。

　　图3 Bio-patch的仿生电输出特性。（a）Bio-patch和非共形普通压电薄膜分别对手指弯曲的电压相应。（b-c）分别采用电信号生理监测仪、非共形普通压电薄膜和Bio-patch测量大鼠心脏信号。（d）采用多通道生理信号采集仪（RM6240）测量迷走神经放电和呼吸曲线，采用电化学工作站（Chi760e）同步测量Bio-patch在胸部、肝脏和肾脏上产生的Bio-ES信号。（e-f）分别从迷走神经峰值包络和呼吸曲线以及Bio-ES信号记录的呼气持续时间和吸气持续时间的统计。（g）迷走神经脉冲包络振幅变化曲线和呼吸振幅变化曲线的趋势一致性统计。（h）迷走神经脉冲包络振幅变化曲线和Bio-ES信号振幅变化曲线的趋势一致性统计。

　　作为生物相容性和初步有效性验证实验，首先将Bio-patch应用于大鼠胸部的全层皮肤缺损模型（图4）。结果表明，相比于商用3M凝胶和非压电贴片，Bio-patch有效促进了组织再生，对于愈合组织的形态、结构以及组织学水平均有良好的重构作用，同时保持出色的生物相容性。

　　图4 Bio-patch用于皮肤损伤修复的可视化进程、生物相容性和初步有效性验证。（a）Bio-patch加速皮肤伤口愈合的机制示意图。（b）第0、3、7、12天不同治疗组伤口愈合的代表性照片和修复区域统计（c）。（d）不同组伤口愈合后期的HE染色分析。（e）第0、3、7、12天不同治疗组伤口闭合率的统计结果。（f）不同治疗组修复区域的表皮厚度统计。（g,h）各治疗组TNF-α和IL-6的表达面积和免疫组化检测。（i）VEGF的免疫组化检测、COLⅠ和COLⅢ的免疫荧光染色图像。（j-l）从这些独立实验中量化的数据（平均值±标准差）。数据以平均值±S.D表示 （n=5,*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）。

　　在致力于开发具有逼真仿生电信号生成和组织再生能力的Bio-patch之后，我们扩大了应用范围，将其用于急性内脏损伤的治疗，这将为临床便利的仿生电刺激疗法开发新的范式。首先，将Bio-patch应用于大鼠肝脏急性物理缺损模型（图5）。结果显示，受Bio-patch产生的动态协同的Bio-ES的影响，与修复效果不理想的非压电贴片组和传统缝合组相比，经Bio-patch处理的受损肝组织在一个月后再生完整。免疫组化分析表明，Bio-patch介导的Bio-ES通过干预炎症过程调节了组织修复的微环境，从而减少过度纤维化并加速了肝脏修复以及功能表达。

　　图5 Bio-patch通过抗炎促进抗纤维化，以协调肝脏修复。（a）Bio-patch加速损伤肝脏修复的机理示意图。（b）不同治疗组损伤肝脏愈合的代表性照片。（c）修复组织的HE染色图像。（d）CD68和iNOS/CD206共染色的代表性图像。（e-f）iNOS和CD206蛋白强度的统计分析。（g）TNF-α和IL-6的免疫组织化学检测以及纤维蛋白（ogen）的免疫荧光染色图像。（h）IL-10、Ki67和ALB的免疫荧光染色图像。（i-l）从这些独立实验中量化的数据（平均值±标准差）。数据以平均值±S.D表示 （n=5,*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）。

　　为了进一步验证Bio-patch介导的Bio-ES在治疗不同器官损伤中的疗效，将其应用于体内局部受损的肾脏（图6），这是由于肾脏的再生能力低下，血管化程度高，其快速修复在临床上面临着巨大的挑战。结果表明，使用Bio-patch治疗近一个月后，大鼠的肾损伤区域几乎完全恢复了正常的肾组织结构，而非压电贴片组依然伴有局部肾间质水肿和炎症，传统缝合组则表现出弥漫性严重结构障碍。Bio-patch在肾脏原位产生的Bio-ES信号诱导了受损肾脏组织中多尺度的血管网络重建，从而启动了延迟的伤口愈合过程，提高了细胞更新速率，促进缺损区域再生，这可能与Bio-ES信号激活转化生长因子β信号通路相关。

　　图6 Bio-patch通过调节炎症微环境和促进血管生成来提高肾损伤修复效率。（a）Bio-patch加速损伤肾脏修复的机理示意图。（b）不同治疗组受损肾脏愈合的代表性照片。（c）修复组织的HE染色图像。（d）TNF-α和IL-6的免疫组织化学检测。（e-f）不同治疗组中TNF-α和IL-6的相对水平。（g）CD68和iNOS/CD206共染色的代表性图像。（h-i）iNOS和CD206蛋白强度的统计分析。（j）VEGF、CD34、Ki67和α-SMA的免疫荧光染色图像。（k-l）从这些独立实验中量化的数据（平均值±标准差）。数据以平均值±S.D表示 （n=5,*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001）。

　　超薄自可持续的Bio-patch具有逼真的生物反馈功能，为软器官生长发育的仿生调控提供了一种新的策略。此外。由于瞬态和方便的贴片状仿生电子器件作为传统刚性电刺激器的替代品实现了最小的侵入性，这项工作为下一代基于反馈的植入式柔性仿生生物电子器件在术后的康复应用提供了新的前景。

　　致谢国家自然科学基金委，致谢东南大学数字医学工程国家重点实验室、东部战区总医院等单位协助完成该系统的临床医学评价。论文第一作者为南京理工大学博士生钱丽丽。

　　冯章启，教授，博士生导师。2004年本科毕业于山东大学材料科学与工程专业，2010年获东南大学生物医学工程专业博士学位。2008-2010年赴密歇根大学和美国陆军伤兵康复医院从事神经科学研究。2018-2019年赴阿克伦大学从事电活性高分子材料研究。目前，主要从事生物电子材料与微纳米电子器件的设计与制造及其在神经电子调控、组织再生、生物传感等领域内的应用研究。近年，在Nature Methods, Nature Communications, Science Advances, Advanced Materials, Advanced Functional Materials, ACS Nano, Biomaterials, Nano Energy等国际期刊上发表研究性论文90余篇。

　　王婷，东南大学副研究员，博士生导师。2003年本科毕业于暨南大学，2006年获暨南大学硕士学位，2010年博士毕业于东南大学。2008-2010年作为访问学者在美国密歇根大学（安娜堡）学习。2011年至今，任职于东南大学生命科学与医学工程学院；2012年密歇根大学（安娜堡）research fellow；2017-2019年美国阿克伦大学高级访问学者。主要从事功能材料的研发和光学表界面技术的开拓。在国际高水平材料学杂志如Advanced materials, Nature Communications等上发表高水平论文逾100篇，当前H指数为22，论文他引数量逾2000次。

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